NVLE Venster: Resultaten van de Plaquenil enquête

Auteurs: Zgjim Osmani, Wendy Zacouris-Verweij, Sander Otter.
LUPUS/APS Commissie, NVLE

Datum: 09-09-2018.

De LUPUS/APS Commissie (NVLE) heeft in de periode van juli t/m november 2017 een onlinestudie gedaan middels een enquête naar de dosering van hydroxychloroquine (merknaam: Plaquenil) bij patiënten met een reumatische aandoening. Dit is een zeer succesvolle studie geweest. Wij van de LUPUS/APS Commissie willen graag iedereen bedanken die de tijd en moeite heeft genomen voor het verspreiden en invullen van de Plaquenil enquête. Hierbij presenteren we graag de resultaten van de Plaquenil enquête.

Tijdens het jaarlijkse Europese congres over Reumatologie (EULAR 2018) van 13 tot en met 16 juni dit jaar in Amsterdam zal Zgjim Osmani een Posterpresentatie over de enquête houden voor een internationaal publiek bestaande uit reumatologen vanuit heel Europa en daarbuiten.  

Introductie

Hydroxychloroquine (Plaquenil) is een antimalariamiddel dat vaak voorgeschreven wordt aan patiënten met (systemische) auto-immuunziekten met als doel het voorkomen van opvlammingen van de ziekte en het verlichten van symptomen en klachten. De precieze werking van het medicijn Plaquenil bij patiënten met een auto-immuunziekte is nog onbekend. Voor zover bekend heeft Plaquenil een immuun modulerende werking bij patiënten met een chronische auto-immuunziekte, dit betekent dat het middel invloed heeft op het immuunsysteem en de manier waarop het immuunsysteem geactiveerd raakt. Plaquenil is meestal het medicijn dat als eerste wordt voorgeschreven door artsen bij patiënten met een (chronische) auto-immuunziekte omdat het in tegendeel tot andere medicijnen niet het immuunsysteem van de patiënt zal onderdrukken maar “moduleren”. Daarnaast worden de bijwerkingen bij Plaquenil veel beter getolereerd door patiënten dan die van andere immunosuppressieve middelen (bijv. prednison, azathioprine, methotrexaat, myco-fenolaatmofetil (CellCept), cyclofosfamide). Plaquenil kan er daarbij ook voor zorgen dat de dosering van andere immunosuppressieve middelen lager kan of dat patiënten wellicht de aanvullende immunosuppressiva niet meer nodig hebben om de ziekte in bedwang te houden. Let wel: het therapeutische effect van Plaquenil kan zich pas na enige maanden manifesteren, dit betekent dat men als patiënt niet meteen de voordelen van het middel zal merken. Meestal wordt 3-6 maanden na gebruik van het middel vooruitgang verwacht door bijvoorbeeld vermindering van klachten. Mocht de patiënt in de eerste 3-6 maanden (ernstige) bijwerkingen ervaren, dan kan de arts besluiten om het middel niet meer voor te schrijven. Plaquenil is de eerste keuze van behandeling bij patiënten met een auto-immuunziekte met een licht tot matige ziekteactiviteit, maar lang niet alle patiënten tolereren het middel.

Een zeldzame maar desastreuze bijwerking van Plaquenil is “retinopathie” (aantasting van het netvlies achter in het oog). Retinopathie is in zeldzame gevallen een onomkeerbare complicatie van (langdurig) Plaquenil gebruik, daarom is herkenning in een vroeg stadium belangrijk om verlies van het gezichtsvermogen te voorkomen. In zeldzame gevallen kunnen langdurige complicaties van Plaquenil ervoor zorgen dat men last heeft van (centraal) gezichtsveldverlies of blindheid.

Kortgeleden zijn er nieuwe aanbevelingen gepubliceerd door de American Academy of Ophthalmology¹ (Amerikaanse Academie voor Oogheelkunde) voor de dosering van Plaquenil en het vroegtijdig opsporen van retinopathie bij langdurig gebruik van Plaquenil. Volgens de Amerikaanse Academie voor Oogheelkunde is het risico op retinale toxiciteit afhankelijk van twee factoren: de dagelijkse dosis Plaquenil (mg/kg/dag) en de duur van Plaquenil therapie (aantal jaren). Het risico op retinopathie ten gevolge van langdurig Plaquenil gebruik is hoger bij patiënten die een dosis van meer dan 5,0 mg/kg/dag voorgeschreven krijgen. Om deze reden wordt een maximum dosis van 5,0 mg/kg/dag geadviseerd, vooral bij patiënten die Plaquenil langdurig gebruiken. Het risico op retinopathie bij langdurig Plaquenil gebruik stijgt ieder jaar. Hoe langer de patiënt het middel gebruikt, des te hoger het risico op retinopathie. Bij een dosis van < 5,0 mg/kg/dag is het risico op retinopathie in de eerste 10 jaar lager dan 2%. Bij een dosis van > 5,0 mg/kg/dag is het risico op retinopathie veel hoger. Zie figuur 1 voor een grafisch overzicht van het risico op retinopathie bij langdurig Plaquenil gebruik.

Figuur 1. Het risico op retinopathie na verloop van tijd (aantal jaren), met verschillen in dosering van Plaquenil (mg/kg/dag)¹.

De blauwe stippellijn in figuur 1 geeft aan hoe hoog het risico is op retinopathie bij gebruik van Plaquenil in een dosering van lager dan 4,0 mg/kg/dag. Bij deze dosering is het risico op retinopathie na 20 jaar ongeveer 5-6% en na 25 jaar ongeveer 10-13%.

De onderbroken lijn in figuur 1 geeft aan hoe hoog het risico is op retinopathie bij gebruik van Plaquenil in een dosering tussen de 4,0-5,0 mg/kg/dag. Bij deze dosering is het risico op retinopathie na 20 jaar ongeveer 19-24% en na 25 jaar ongeveer 38-42%.

De groene lijn in figuur 1 geeft aan hoe hoog het risico is op retinopathie bij gebruik van Plaquenil in een dosering van hoger dan 5,0 mg/kg/dag. Bij deze dosering is het risico op retinopathie na 15 jaar ongeveer 20-25%, na 20 jaar ongeveer 40-48% en na 25 jaar zelfs hoger dan 60%! Het risico op retinopathie is ongeveer twee keer zo groot wanneer men een dosis van meer dan 5,0 mg/kg/dag Plaquenil inneemt. Om dit enorme risico op retinopathie te voorkomen wordt het aangeraden om de dosis Plaquenil tussen de 4,0-5,0 mg/kg/dag te houden. Het liefst heeft men een dosis van < 4,0 mg/kg/dag. Het risico op retinopathie is bij deze dosis het kleinst.

Retinopathie bij Plaquenil gebruik kan voorkomen worden door het vroegtijdig opsporen van retinopathie en het staken van Plaquenil gebruik. Om het risico op retinopathie met onomkeerbare gezichtsveldverlies of blindheid verder te reduceren wordt aangeraden om bij iedere patiënt vooraf (voordat de patiënt zal beginnen met Plaquenil) een oogonderzoek te doen om oogschade dat vooraf aanwezig is te detecteren. Het oogonderzoek dat aangeraden wordt is een “netvliesscan” genaamd: spectral-domain optical coherence tomography (SD OCT-scan). Na het oogonderzoek kan men beginnen met het dagelijks innemen van het middel Plaquenil. Na 5 jaar Plaquenil gebruik moet men ieder jaar weer langsgaan bij de oogarts voor een oogonderzoek om te controleren of de ogen achteruitgaan. In de eerste 5 jaar hoeft de patiënt niet langs te gaan bij de oogarts ter controle omdat het risico op retinopathie in de eerste 5 jaar erg laag is (zie figuur 1: het risico op retinopathie in de eerste 5 jaar is verwaarloosbaar laag).

Wij van de LUPUS/APS Commissie (NVLE) weten dat patiënten met een chronische auto-immuunziekte vaak langdurig gebruik maken van het middel Plaquenil (mits ze het middel tolereren). Een van de risicofactoren op retinopathie door Plaquenil gebruik is de therapieduur (aantal jaren). Patiënten met een auto-immuunziekten die langdurig Plaquenil gebruiken (> 5 jaar) of zullen gebruiken hebben een hoger risico op retinopathie vergeleken met patiënten die het middel kortdurend gebruiken (< 5 jaar). Daarom is het noodzakelijk dat patiënten met een chronische auto-immuunziekte de juiste dosis Plaquenil voorgeschreven krijgen, een dosis lager dan 5,0 mg/kg/dag, om het risico op retinopathie door Plaquenil gebruik te verminderen. In Nederland zijn er momenteel geen standaard richtlijnen voor het voorschrijven van Plaquenil (op basis van het lichaamsgewicht) bij patiënten met een (chronische) auto-immuunziekten, met uitzondering van juveniele idiopathische artritis (jeugdreuma) waarbij een Plaquenil dosis van maximaal 6,5 mg/kg/dag wordt aangeraden² (zie Farmacotherapeutisch Kompas).

Omdat er tot nu toe nog geen officiële nationale richtlijnen zijn in Nederland voor de dosering van Plaquenil bij patiënten met een chronische auto-immuunziekten, heeft de LUPUS/APS Commissie (NVLE) besloten om een online enquête te starten naar de dosering van Plaquenil bij patiënten met een chronische auto-immuunziekten. Hiermee heeft de NVLE willen controleren of Plaquenil in de juiste dosis wordt voorgeschreven aan patiënten met chronische auto-immuunziekten. De resultaten van de Plaquenil enquête laten ons zien hoeveel patiënten er in Nederland een te hoge dosis Plaquenil voorgeschreven krijgen op basis van het huidig lichaamsgewicht (mg/kg/dag).

Resultaten

In totaal hebben 705 patiënten de online Plaquenil enquête succesvol ingevuld. Zestig patiënten hebben aangegeven het middel ooit te hebben gebruikt in het verleden en 645 patiënten bleken momenteel nog steeds Plaquenil te gebruiken. De meerderheid van de patiënten die deelnamen aan het online enquête waren vrouwen (n=645) meestal gediagnosticeerd met (systemische) lupus erythematosus ((S)LE) (n=518). Zie tabel 1 voor een overzicht van de studie-populatie in onze online enquête.

Tabel 1. Een overzicht van de studiepopulatie (n=705).

SD: standaarddeviatie (standaardafwijking), is een maat voor de spreiding van een populatie.

Bij 645 patiënten waren wij in staat om de dagelijkse dosis Plaquenil (mg/kg/dag) te berekenen met het lichaamsgewicht van de patiënt. U kunt ook zelf uw dagelijkse dosis Plaquenil in mg/kg/dag berekenen met de ondergenoemde formule:

Om een voorbeeld te geven:
Een 46-jarige vrouw met SLE heeft een lichaamsgewicht van 76 kg.
Mevrouw neemt dagelijks 400 mg Plaquenil. Berekening dagelijkse dosis Plaquenil:

Conclusie: mevrouw gebruikt 5,26 mg/kg/dag Plaquenil, dit is meer dan de aanbevolen maximale dosering van 5,0 mg/kg/dag.

Patiënten in deze Nederlandse enquête nemen gemiddeld een Plaquenil dosis van 4,50 ± 1,68 mg/kg/dag. Dit betekent dat de deelgenomen patiënten gemiddeld een Plaquenil dosis innemen van 4,50 mg/kg/dag met een spreiding van ± 1,68 mg/kg/dag. Dit geeft aan dat de meeste patiënten een Plaquenil dosis innemen tussen de 2,82–6,18 mg/kg/dag. De aanbevolen maximale dosis van 5,0 mg/kg/dag werd overschreden door 258 van de patiënten (40%). Het risico op bijwerkingen stijgt pas na ongeveer 10 jaar. Uit onze enquête blijkt dat 81 patiënten (12,6%) momenteel al langer dan 10 jaar Plaquenil gebruiken met een dosering van > 5,0 mg/kg/dag. Uit eerder genoemd recent onderzoek¹ blijkt dat deze patiënten een verhoogd risico lopen op de mogelijke ernstige bijwerking retinopathie. Patiënten die Plaquenil al een aantal jaar gebruiken hoeven niet te stoppen met het middel. Plaquenil blijft vooralsnog een succesvol medicijn bij de behandeling van auto-immuunziekten. Maar, patiënten die Plaquenil al langer dan 10 jaar gebruiken moeten een dosis van < 5,0 mg/kg/dag krijgen om het risico op retinopathie te verminderen. In figuur 2 is een overzicht te zien van de Plaquenil dosering in de enquête. In figuur 2 wordt iedere patiënt weergegeven als een grijze stip in de grafiek. Op de x-as is de dagelijkse dosis Plaquenil (mg/kg/dag) te zien en op de y-as is te zien hoe lang de patiënt het middel Plaquenil gebruikt (in aantal jaren).

Figuur 2. Een overzicht van de Plaquenil dosering. Patiënten die boven de horizontale oranje lijn uitkomen (>10 jaar) lopen een iets hoger risico op retinopathie doordat ze het middel al langer dan 10 jaar gebruiken. Wanneer patiënten rechts van de verticale oranje lijn uitkomen (> 5,0 mg/kg/dag) en ook nog boven de horizontale oranje lijn uitkomen (>10 jaar) lopen ze een verhoogd risico op retinopathie. Deze patiënten moeten bij voorkeur een dosis van < 5,0 mg/kg/dag krijgen om het risico op retinopathie te beperken. Wanneer patiënten boven de horizontale rode lijn uitkomen (>20 jaar) lopen ze een nog hoger risico op retinopathie. Hiermee wordt het duidelijk dat de dosering van Plaquenil en het aantal jaar van therapie de grootste risicofactoren zijn voor retinopathie.

In totaal hebben 600 patiënten (85,1%) aangegeven dat ze over het algemeen tevreden zijn met het middel. Uit de enquêteresultaten blijkt dat 453 patiënten (64,26%) geen of nog nooit bijwerkingen hebben ervaren van Plaquenil, 247 patiënten (35%) hebben ooit een (of meerdere) bijwerking(en) ervaren van het middel en daarvan blijkt dat 52 patiënten (7,4%) gestopt zijn met het innemen van Plaquenil vanwege de bijwerkingen. In tabel 2 is een overzicht te zien van alle bijwerkingen die gemeld zijn door de deelnemers van de online Plaquenil enquête. In totaal hebben 99 patiënten (14%) aangegeven dat ze ontevreden zijn met het middel, met name vanwege de (potentiële) bijwerkingen en omdat het middel volgens deze patiënten minimaal effect heeft op hun gezondheid en/of geen bijdrage levert aan de kwaliteit van leven.

Tabel 2. Een overzicht van alle gerapporteerde Plaquenil bijwerkingen.

1: met name diarreeklachten.
2: met name slaaptekort en stemmingswisselingen.
3: met name tinnitus (oorsuizen).

Onze enquêteresultaten laten zien dat veel patiënten in Nederland momenteel Plaquenil gebruiken in een dosering hoger dan 5,0 mg/kg/dag (zie figuur 2). Volgens de AAO-aanbevelingen hebben deze patiënten een verhoogd risico op retinopathie op de lange termijn. Artsen die Plaquenil voorschrijven moeten op de hoogte zijn van de dosis gerelateerde risico en meer aandacht besteden aan het lichaamsgewicht van de patiënt bij het voorschrijven van Plaquenil. Verminderde eetlust en gewichtsverlies zijn veel voorkomende bijwerkingen van Plaquenil (zie tabel 2). Omdat deze bijwerkingen het lichaamsgewicht van de patiënt kunnen beïnvloeden, kan dit ook de dagelijkse Plaquenil dosis (mg per kg) doen veranderen. Artsen moeten het lichaamsgewicht van de patiënt in de gaten houden bij langdurig Plaquenil gebruik (bijv. bij de jaarlijkse of halfjaarlijkse controle).

Slaaptekort (slapeloosheid) en stemmingswisselingen werden door sommige deelnemers van de enquête gerapporteerd als mogelijke bijwerkingen van Plaquenil. Er zijn geen gegevens beschikbaar in de literatuur die deze ervaringen ondersteunen. Wel is het ons opgevallen (als patiëntenvereniging) dat patiënten die Plaquenil gebruiken vaak ook psychologische bijwerkingen van het middel met elkaar bespreken.

We concluderen met dit onderzoek dat veel patiënten Plaquenil gebruiken in een dosering hoger dan de aanbevolen dagelijkse dosis¹: 5,0 mg/kg/dag. De meeste patiënten die langdurig Plaquenil gebruiken moeten zorgvuldig en regelmatig gecontroleerd worden op oogklachten en/of netvliesschade en de Plaquenil dosis moet bij deze patiënten worden aangepast (indien de patiënt een verhoogd risico loopt op bijwerkingen van het oog). Daarnaast concluderen wij dat bijwerkingen vaak voorkomen (zie tabel 2).

Wij zouden graag Prof. Frank van den Hoogen (voorzitter van de Medisch Advies Raad, NVLE) en Dr. Els van den Ende willen bedanken voor al het advies en hulp met de online Plaquenil enquête van de NVLE (LUPUS/APS Commissie).

Referenties

1. Michael F. Marmor et al, 2016, Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology. 123(6): 1386-94.
   
   
2. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/. (geraadpleegd op 09-04-2018)